随着经导管二尖瓣治疗技术的日新月异，不同理念的产品如雨后春笋一般不断涌现，但作为目前唯一被FDA批准应用于治疗二尖瓣病变的经导管瓣膜治疗的器械，MitraClip始终是目前学术界关注的焦点，经历了早期漫长的探索与实践，其无论是在器械设计、临床技术、适应证选择、围手术期管理等方面都已经取得了长足的进步，临床效果已经得到了有力的验证。在本期结构瞭望板块中，我们将寻根溯源，聊一聊MitraClip的前世今生。

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/   概念起源    /

上个世纪80-90年代，是欧美心脏外科发展的黄金时期，随着体外循环技术的成熟及对心脏疾病解剖及病理生理的深入认识，心脏瓣膜外科也有了重大的突破，其中最主要的一项突破就是法国人Carpentier教授所提出的完整的二尖瓣膜修复技术体系。由于是生理性重建二尖瓣结构且具有极佳的远期效果，Carpentier二尖瓣修复技术俨然已经成为当代心脏外科领域的金字塔尖，令人趋之若鹜。但Carpentier二尖瓣修复技术在当时（80-90年代）是高度技术依赖性外科操作（Highly Technical Demanding），且在80-90年代对于诸如前瓣/双瓣叶脱垂、Barlow病变等，其修复成功率及效果也并不理想。

图1：缘对缘修复原理示意图

1991年，意大利学者Alfieri提出了一个简单的二尖瓣修复技术，即所谓的缘对缘修复技术（edge-to-edge repair）, 其核心技术就是将二尖瓣进行缘对缘缝合，将二尖瓣双孔化（A2/P2区）或者关闭A1/P1或A3/P3区对合缘，从而达到治疗反流的目的（图1），这种技术的目的旨在创造一种简单、重复性高且可靠的外科技术，修复一些在当时并不适合Carpentier技术或者实施难度较大的二尖瓣病变，被称作“Alfieri Stitch”。

图2: Alfieri报道的第一篇外科缘对缘修复涵盖人群特点，其总绝大部分为前瓣及双瓣叶脱垂的患者。

图3: 随访结果显示，该技术具有良好的中-远期随访结果

1998年Alfieri团队于European Journal of Cardio-thoracic Surgey发表了该技术5年随访结果，在纳入的121例患者中，绝大部分为前瓣及双瓣叶脱垂的患者（在当时这些患者行Carpentier二尖瓣修复技术难度极大，失败率较高）（图2），其研究提示edge-to-edge repair同样有着极佳的中远期预后，随访免除再手术率达95%以上（图3）。而颇具意义的是，在文中Alfieri直言不讳” Eventually, the concept introduced by this type of repair can open the perspective of percutaneous correction of MR“ ，为这项技术经皮化的可能做了一个极为大胆的预测（图4）。虽然目前，随着外科二尖瓣修复水平精进，缘对缘修复技术在外科领域已经逐步变成一种二线储备技术，但正如Alfieri所预测，缘对缘修复在经导管瓣膜治疗领域目前正大放异彩。目前这篇经典的文献，已经在google.com搜索引擎中可以免费下载，我们也准备了原文供大家参考。（点击文末阅读原文下载）。

图4：1998年Alfieri预测缘对缘修能够通过经导管途经实施

/   早期探索及器械设计改进沿革    /

图5：经导管缘对缘技术早期设计手稿

经导管介入缘对缘修复技术的概念在1998年首次被提出，当时，与外科类似，最早的设计手稿显示（图5）采用导管输送缝线的方法。经过不断的工程学优化，最终呈现出商业化大规模生产的第一代MitraClip的型态。

图6：MitraClip产品设计产品演变，瓣叶固定装置设计（上）/瓣叶抓捕装置设计（下）

在MitraClip的设计理念中，有两个核心的设计思维：（1）如何稳定瓣叶（固定活动的瓣叶）；（2）如何捕获瓣叶（将固定好的瓣叶捕获，达到edge-to-edge修复的目的），在成熟的MitraClip产品定型之前，Clip两个部件（瓣叶稳定和抓捕）的设计经历了诸多尝试和修改（图6）。

图7：MitraClip原型产品真实图像

最后于2002年，初代MitraClip原型产品问世（图7）。其设计核心是采用了可Clip Arm+Gripper的设计，Clip Arm可以做0-120°左右的运动进行瓣叶抓捕，Gripper为带有倒刺的金属丝，用以稳定瓣叶。为了让大家更好的理解MitraClip的设计及工作原理，我们特意附了一个视频详细（可以公开查阅的公开视频信息），里面详细的介绍了MitraClip的工作原理。

图8：第二代MitraClip-NT设计特点

图9：第三代MitraClip – NTR/XTR设计特点

在初代MitraClip基础上，第二代MitraClip NT增加的Gripper的展开角度从85°增加到120°（图8），最新的一代MitraClip NTR/XTR系列中，MitraClip具备了两个不同型号（XTR/NTR），以适应不同类型的瓣叶条件（图9），其中MitraClip NTR与NT设计基本类似，XTR将ClipArm的长度由原来的约9mm提升到约12mm (单臂长度)，相应的Gripper长度也增加了约3mm，从而获得更大的抓捕面积。同样MitraClip输送系统的设计也独具特色，采用了三层双调弯设计的输送系统，可以通过股静脉房间隔入路的途经，将MitraClip准确的释放到二尖瓣区域的目标位置（在未来的栏目中，结构瞭望栏目将邀请知名专家对MitraClip的设计及操作原理，流程做详尽的解释）。

/   临床研究流程    /

图10：MitraClip FIM学术发表论文截图

2002年原型产品问世后，MitraClip于2003年6月27日在委内瑞拉（Venezuela）完成了第一例临床人类植入研究（FIM implantation）（图10），仅仅5天后，美国第一个MitraClip也宣告成功，MitraClip开启了临床研究的漫长流程。

图11：MitraClip时间线

参考PCR online上的相关公开资料，我们简短的回顾以下研究流程（图11）：在FIM后，开展了EVEREST I Feasibility可行性研究（共纳入了55例患者, 研究周期2003-2006年），在积累相关经验后，MitraClip开始了EVEREST II RCT随机对照研究，直接对比经导管二尖瓣修复与外科手术（研究共纳入279例患者，研究周期2005-2008年），但在相关文献结果及FDA披露的MitraClip审评信息中指出，在对于适合外科手术的人群中，虽然MitraClip具有微创的优势，但随访结果提示二尖瓣残余及再发反流显著高于外科手术（图12），对于此类患者结果仍然存疑。

图12：MitraClip EVEREST II 5年随访二尖瓣反流程度结果

于是，EVEREST II High Risk Study (Single-Arm研究)也与EVEREST II后期开始，并且纳入不适合行外科手术或外科手术高危患者（共纳入78例患者，研究周期2007-2008）。2008年，MitraClip欧洲获准上市（CE Mark Approval）, 之后两个大规模研究也同期开始， EVEREST II REALISM Continued Access (纳入965例患者，研究周期2009-2014年)及 ACCESS EUROPE Single-Arm study（纳入欧洲商业化后的567例患者，研究周期2009-2012年）。 

图13：MitraClip EVEREST II解剖纳入标准

值得注意的是，早期的MitraClip研究中，纳入了退行性二尖瓣反流（DMR）以及功能性二尖瓣反流（FMR），并制定了相关的EVEREST II临床研究纳入解剖标准（图13），但这也给后期的数据分析，得出真正确定能够获益的人群带来难度。参考当时获得的研究结果数据，美国FDA专家团队分析得出建议：（1）考虑到治疗FMR结果相对标准药物治疗效果之间差异的不确定性，建议DMR为MitraClip适应的最佳人群；（2）能够最大从经导管二尖瓣获益人群为高外科手术风险的DMR患者（DMR Patient At Prohibitive Risk For Surgery）。经过后续数据分析，并参考Duke大学DMR患者数据库资料（保守治疗患者），得出了MitraClip在该类患者明确的临床获益，FDA于2013批准上市，成为了经导管瓣膜介入技术的里程碑。

但MitraClip的临床研究并未停止，MitraClip获得批准后，STS/ACC TVT registry上市后注册研究就立刻开始，并从2013年持续到现在，相关结果已经在JACC发表，并在持续更新中。同样针对FMR的COAPT RCT随机对照研究于FDA批准当年正式启动（纳入614例患者，2013年-2017年），针对FMR的MITRA-FR研究也于欧洲启动（纳入288例患者），这两项结果于2018年在NEJM期刊发表，MitraClip治疗FMR取得突破性进展。同样，目前仍然在进行的研究包括REHAPE-HF、COAPT CAS continued Access以及EXPAND study等等，未来的结果我们拭目以待。

/   未来展望    /

目前MitraClip推荐的适应证仍然仅是外科手术高危或不适合行外科手术的退行性二尖瓣反流患者（DMR），而且对瓣膜的解剖有明确限定（参考Everest II标准），但随着新一代产品的改良，临床技术的不断精进，以及越来越多的循证医学证据，MitraClip的适应证正在逐渐扩展。其是否能够像TAVI一样向着中危乃至低危人群拓展，10年以上远期随访结果如何，对于何种类型的FMR才能达到最佳的效果，相信在不久的将来，我们就会得到答案。