近年来，以TAVR为主的经导管心脏瓣膜病介入治疗成为结构性心脏病的最重要热点话题，被称为是介入心脏病学第四次革命。随着瓣膜设计的持续改进及技术理论体系的更新，瓣周漏、传导阻滞、脑梗塞等相关并发症已经显著降低，过去人们视为畏途的二尖瓣、三尖瓣介入治疗也开始破冰，不断取得新的进展。为了让更多关心结构性心脏病的同道更加及时地获得相关临床研究进展情况，准确了解相关器械、技术发展趋势，严道医声网特邀业内专家担任撰稿人，共同开辟“结构瞭望”专栏，敬请广大读者关注。

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二尖瓣反流（MR）是西方世界中最常见的瓣膜病变，欧美流行病学研究数据显示，75岁以上人群中，MR罹患率达10％，明显超过主动脉瓣膜病变。同样，随着我国人口老龄化病变进程的加重，二尖瓣反流病变也将导致沉重的医疗负担。二尖瓣修复术或置换术是MR治疗方法的金标准，但一些研究表明多达一半的症状严重的MR患者未选择手术治疗，其原因很大一定程度上与其手术风险相关。这一大部分对外科手术耐受性较差的患者迫切需要一种创伤较小的治疗方法作为替代方案，介入二尖瓣治疗技术应势而生，介入二尖瓣治疗技术分为介入修复及置换两个分支。

经导管二尖瓣修复技术

在过去的十年中，几种由不同外科术式衍生而来的经导管二尖瓣修复技术已经出现，并用于治疗手术高危或无法手术的患者。经导管二尖瓣修复“工具箱”正在迅速扩展，欧洲已批准多达5种设备批准应用于临床（CE mark），包括 MitraClip (Abbott Vascular – 缘对缘瓣叶修复), the DS1000 装置 (NeoChord, Inc，介入人工腱索修复), the Carillon (Cardiac Dimensions, 经冠状静脉窦瓣环成型装置), the CardioBand (Edward Valtech Cardio，介入二尖瓣成型环), the Mitralign 装置 (Mitralign,二尖瓣瓣环折叠技术)。在目前的临床实践中，经导管二尖瓣修复使用的装置主要是模仿Alfieri提出的对缘瓣叶修复的MitraClip装置，自2003年MitraClip推出以来，已有超过80,000名患者接受了治疗，并获得FDA批准，同样，由我国学者及医疗科技公司共同研发的两款二尖瓣修复器械MitralStitch（德晋医疗-介入人工腱索修复）及ValveClamp（捍宇医疗-介入缘对缘瓣叶修复）也凭借惊艳的FIM研究结果和独特的设计引起的国际社会广泛关注。

经导管二尖瓣置换术

虽然目前研究进展较介入修复技术较慢，经导管二尖瓣置换术(transcantheter mitral valve replacement，TMVR)理论上仍较经导管修复有着先天的优势。考虑到二尖瓣疾病的复杂性和异质性，研制一种经导管二尖瓣修复装置适合治疗所有二尖瓣病变解剖类型和风险水平的患者有着极大的挑战。TMVR为二尖瓣疾病的治疗提供了一个具有通用性全覆盖治疗的概念（即无论任何类型的二尖瓣的病理学改变），同时MR的治疗效果可以更可靠地预测（生物瓣膜的耐久性已经得到充分验证），手术创伤性又远远小于传统的的外科术式。

我们以此为契机，第一期结构瞭望将以TMVR为出发点，介绍这个在结构性心脏病领域的新兴技术。将通过几期连载，深入探讨目前TMVR技术面临的挑战、器械设计特点、临床结果及未来展望。

TMVR发展面临的挑战 

>>>二尖瓣解剖及病变特点

TMVR的主要挑战之一就是二尖瓣在心内的位置以及其复杂的解剖结构。二尖瓣位于左心房及左心室之间，由瓣叶（前瓣/后瓣）、瓣环以及瓣下结构（腱索及乳头肌）组成，目前TMVR主要采用经心尖途经，经皮到达自体二尖瓣需要采用经室间隔入路和具有高弯曲能力的输送导管，对工程学要求极高。此外，二尖瓣解剖的下列特点也大大增加TMVR的难度：1）独特的瓣环结构（动态马鞍形结构），2）瓣叶几何形状不规则（前瓣后瓣病变）; 3）瓣环径大且大多数情况下没有钙化; 4）复杂的瓣下解剖结构，5）复杂的临近组织结构（冠状动脉/左心室流出道等）（图1/图2）。MR是由二尖瓣组织或其临近结构的功能障碍引起的具有很大异质性的疾病，病因多样、严重程度各不相同，包括退行性及功能性及其他不同类型。在MR的发展的过程中，心室的几何特征也发生了明显变化。由于这种广泛的差异，开发一种针对所有的MR类型的全部潜在解剖变异和患者风险特点的“通用装置”极具挑战。

图1. 二尖瓣解剖，二尖瓣由瓣环，瓣叶及瓣下结构组成，二尖瓣瓣环为非平面的马鞍形空间结构组成，前瓣及后瓣附着于瓣环上，与主动脉瓣膜想连的二尖瓣前份为二尖瓣幕帘结构，也就是马鞍形前部，二尖瓣解剖区域最为重要的纤维三角位于马鞍形前部区域的起始部。瓣下结构由两组乳头肌及腱索组成，依据腱索附着位置不同，分为一级，二级及三级腱索。

图2：CTA显示的马鞍形二尖瓣瓣环及纤维三角位置，由于考虑到LVOT可能的干扰，介入二尖瓣TMVR测量采用D形区域测量。

>>>器械输送

与经导管主动脉瓣膜置换术（TAVR）相似，完全经皮（股静脉）手术对于TMVR来说是侵入性较小的优选的方法。然而，该方法面临的挑战是必须怎样将尺寸较大的输送系统（以容纳大的人工瓣膜）在较小空间内（经室间隔入路）以极端角度（大于90°的调弯）输送到达二尖瓣的问题。这也是迄今为止大多数TMVR系统采用经心尖部穿刺的方法输送人工瓣膜的部分原因。对于髂股入路不可行的患者，经心尖入路已经成为TAVR的常见替代方案，并且这种入路还具有在入路和目标瓣之间距离较短的优点，还可以实现在输送系统运动较小的前提下使人工瓣膜达到良好对位。然而，许多研究报告了与经股途径相比，经心尖TAVR的患者预后较差，这可能与心肌损伤较大、以及在高危、虚弱人群中行开胸术的不利影响有关。将临床可用的TMVR装置从经心尖路径植入过渡到经房间隔路径可能需要在尺寸、瓣膜设计和锚定机制方面进行重大的工程学改进。

>>>人工瓣膜锚定与密封

MR的病理生理和解剖结构复杂且个体间差异大。TMVR技术发展的主要挑战之一是获得类似于外科二尖瓣置换的瓣膜稳定性（依赖缝线缝合锚定）。在TAVR中，人工瓣膜的着陆区是管状的刚性钙化结构，与此不同的是，用于治疗自体瓣膜MR的人工介入瓣膜需要锚定在动态的马鞍型非钙化结构中。为了解决这个问题，目前提出了几种TMVR铆定机制（图3），包括通过心尖牵拉锚定 (apical tether; Tendyne valve; Abbott Vascular)、心室锚定装置抓捕自体瓣叶锚定(native leaflet engagement; Tiara valve; Neovasc)、通过瓣膜支架突出的小翼锚定二尖瓣瓣环和瓣叶/腱索 (mitral annulus clamping; CardiAQ Edwards)、围绕瓣膜边缘的铆钉嵌入二尖瓣组织提供锚定 (annular winglets; NaviGate valves)、采用软性金属支架材料通过二尖瓣环口“软木塞”效应进行铆钉 (radial force; Intrepid valve; Medtronic，Mi-thios, 纽脉医疗)以及通过术中预植入二尖瓣环锚定装置，从而帮助介入瓣膜进行锚定Caisson (external anchor;Maple Grove)、M Valve (subannular mitral ring; Herzliya)、HighLife Valve (dock is anchored by mitral annulus clamping; HighLife Medical) 等，同时，瓣膜周围的密封性也是TMVR的一个主要挑战。二尖瓣环的复杂的三维（3D）马鞍形解剖结构、动态形态以及收缩期心室产生的更高的压力梯度，可能导致瓣膜植入后发生明显的瓣周漏。

图3：目前介入二尖瓣设计的难点及不同瓣膜锚定方式概览。

>>>左心室流出道梗阻

研究显示在外科二尖瓣环成形术和人工瓣膜术后，左心室流出道（LVOT）面积会出现减少，二尖瓣外科术后的LVOT梗阻也时有报道。而这种现象并不局限于外科瓣膜，其更易出现在使用非专用装置的经导管二尖瓣手术后。目前报道的经导管二尖环内瓣手术急性LVOT梗阻的发生率高达8.2％，在严重二尖瓣环钙化的情况下，TMVR后LVOT梗阻发生率甚至会增加至9.3％。TMVR后的LVOT阻塞风险应评估多个因素：主动脉瓣和二尖瓣的瓣环平面的角度（如果角度钝，则可能存在较高的梗阻风险，因为介入瓣膜瓣群结构将更易侵占LVOT）；室间隔肥厚的程度；左室大小；介入二尖瓣本身的设计及型态（装置位置突出并在打开时阻挡LVOT）等。（图4）

图4：术前CTA模拟对预测二尖瓣植入后左心室流出到梗阻的可能性。

>>>术前多模态影像评估

如前所述，术前多模态影像是TMVR术前策略制定及患者选择的关键。术前影像用于确定MR是否存在、及其类型和严重程度；根据解剖学特征和人工瓣膜设计来确定适合的患者；识别可能发生特定TMVR并发症（如：LVOT梗阻）的患者；术前预测X线透视角度和最佳入路。

超声心动图仍然是诊断MR的金标准。我国学者近期也已经提出了第一版介入二尖瓣诊疗超声心动图评价方法共识，全面的超声心动图检查有助于确定MR的原因，机制和严重程度以及MR对心肌功能的影响。此外，行超声心动图并对二尖瓣环进行三维分析，可用作对于行增强计算机断层扫描（CTA）有发生急性肾损伤风险的肾功能不全患者的TMVR前的初始筛查影像方式。

虽然超声心动图是MR诊断和量化的主要成像方式，但CT是术前TMVR评估的首选成像方式（然而随着3D技术的改进，经食管超声心动图在将来可能会发挥更重要的作用）。心电（ECG）门控心脏CT可以提供具有亚毫米空间分辨率的3D全容积数据，通过提供瓣下解剖结构和二尖瓣几何形状的精确特征来实现全面评估。除了心电门控心脏CT之外，还可以进行胸部的非心电门控CT数据采集以评估用于经心尖入路的胸壁解剖学，或采集骨盆的数据以评估经股入路TMVR患者的髂股静脉直径。在筛查过程中，也可以使用三维CT重建数据来评估二尖瓣的解剖结构，并确定不同介入瓣膜对每个患者的适用性。虽然CT是目前TMVR术前评估的首选方式，其评估主要指标包括3D马鞍型瓣环测量（D型瓣环结构测量）、二尖瓣环主动脉瓣环夹角、瓣膜植入后neo-LVOT面积预测、重要毗邻结构分析（冠脉，乳头肌肉）、术中最佳入路及最佳投射角度、各心腔大小等等(图2/4/5)。由于样本量仍不充分，重要的变量测量和评估方法仍存在不确定性，目前许多测量都是经验性的。预计随着临床经验的增加，测量二尖瓣解剖以指导装置和选择患者的理想的方式将会得到改进和完善。

图5：CTA在TMVR评估中的应用示例。

>>>人工瓣膜的结构退变及血栓的担忧

虽然没有TMVR的长期耐久性研究的数据，但是有一些需要认识到的可能与TMVR介入生物人工瓣退变相关的因素存在。由于在收缩期承担了更高的左心室收缩压力，外科二尖瓣生物瓣远比外科主动脉生物瓣更易发生早期结构退变，虽然这对于预期寿命相对较短的患者可能不那么重要，但对于预期寿命大于10年的MR患者，对TMVR长期耐久性仍有担忧。同样，由于较大的金属支架以及相应的人工材料，介入二尖瓣目前面临的血栓问题，依旧是需要各位关注的话题，已经有TMVR瓣膜由于植入后严重的血栓问题，被迫放弃了研发。

虽然前景依旧非常广阔，TMVR瓣膜的研发及临床仍旧面临诸多挑战，在下一期结构瞭望中我们将继续为大家带来TMVR相关瓣膜设计特点、临床结果分析、围手术期管理方案等更多内容，敬请关注下期结构瞭望。